Κυτοκίνες και κατάθλιψη

Κυτοκίνες και Κατάθλιψη

Οι κυτοκίνες παίζουν σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη και στη λειτουργία του εγκεφάλου και επηρεάζουν την μεταγωγή των νευρικών σημάτων και των νευροδιαβιβαστών στον εγκέφαλο, προκαλώντας αλλαγές στη συμπεριφορά. Τα στοιχεία δείχνουν ότι τα επίπεδα των προφλεγμονωδών κυτοκινών όπως η ιντερλευκίνη-1 (IL-1), η ιντερλευκίνη-6 (IL-6) , ο παράγοντας νέκρωσης των όγκων (TNF-α) και η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP) συνδέονται με την μείζονα κατάθλιψη.

Όταν παράγονται οι φλεγμονώδεις κυτοκίνες κινητοποιείται το ανοσοποιητικό σύστημα, ώστε να αποκριθεί για να επιδιορθώσει την φυσιολογική λειτουργία ελέγχοντας την λοίμωξη ή επουλώνοντας την πληγή. Η χρόνια διέγερση του ανοσοποιητικού, ωστόσο, ή οι επίμονες αλλαγές στα επίπεδα των νευροδιαβιβαστών στον εγκέφαλο, μπορεί να συμβάλλουν σε ψυχικές διαταραχές όπως η κατάθλιψη.

Οι ασθενείς με κατάθλιψη όχι μόνο έχουν υψηλά ποσοστά φλεγμονωδών κυτοκινών αλλά τα επίπεδα τους μεταβάλλονται πιο εύκολα. Τα επίπεδα της IL-6 αυξάνονται και η αντιφλεγμονώδης δράση των γλυκοκορτικοειδών ορμονών μετά την έκθεση σε ψυχοπιεστικούς παράγοντες είναι μικρότερη.

Τα άτομα που έχουν κάποιο χρόνιο νόσημα, πράγμα που σημαίνει ότι το ανοσοποιητικό είναι χρόνια ενεργοποιημένο, είναι πιο επιρρεπή στην κόπωση και στην κατάθλιψη από ότι ο γενικός πληθυσμός. Tα νοσήματα όπως ο καρκίνος, τα αυτοάνοσα νοσήματα, η λοίμωξη από HIV συνδέονται με υψηλότερα επίπεδα κυτοκινών. Αυτό δείχνει ότι υπάρχει μια σύνδεση ανάμεσα στην έμφυτη ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος και τα αυξημένα ποσοστά της κατάθλιψης σε αυτά τα άτομα.

Τα άτομα με φλεγμονώδη νοσήματα είναι περισσότερο πιθανό να έχουν υψηλά επίπεδα φλεγμονωδών κυτοκινών στην κυκλοφορία του αίματος.

Πώς οι κυτοκίνες επηρεάζουν την συμπεριφορά;

Τα υψηλά επίπεδα των φλεγμονωδών κυτοκινών ενεργοποιούν τα μονοπάτια των νευροδιαβιβαστών τα οποία μειώνουν τα επίπεδα των αυξητικών παραγόντων με αποτέλεσμα τις αλλαγές στις μονοαμίνες, στο γλουταμικό οξύ και άλλους νευροδιαβιβαστές. Οι ίδιες οι κυτοκίνες μπορεί να αντανακλούν  περιβαλλοντικούς παράγοντες ψυχικού στρες όπως τα τραύματα της παιδικής ηλικίας, η έλλειψη ύπνου μέσω του μηχανισμού της έκφρασης γονιδίων που συμβάλλουν στην κατάθλιψη.

Το χρόνιο άγχος δρα μέσω φυσικών σημάτων όπως τα μοριακά μοτίβα που συνδέονται με τον κίνδυνο για την αύξηση των κυτοκινών που τελικά οδηγεί σε κατάθλιψη και άλλα νοσήματα. Οι αλλαγές στα βακτήρια του εντέρου οδηγούν σε άμεση αλλαγή στη συμπεριφορά και στα επίπεδα των αυξητικών παραγόντων μέσα στον εγκέφαλο. Τα στοιχεία δείχνουν ότι υπάρχει μια άμεση σύνδεση ανάμεσα στο στομάχι και στον εγκέφαλο, ο άξονας εγκεφάλου-στομάχου.

Οι κυτοκίνες μπορούν να εισέλθουν στον εγκέφαλο μέσω διαφορετικών μονοπατιών και κυκλοφορούν μέσω των ενδοθηλιακών και των ανοσοποιητικών κυττάρων που παράγουν περισσότερες κυτοκίνες, ενισχύοντας την επίδραση τους στον εγκέφαλο. Η καταθλιπτική δράση των κυτοκινών επηρεάζεται από συγκεκριμένους γενετικούς πολυμορφισμούς όπως αυτούς που κωδικοποιούν τους υποδοχείς της επαναπροσληψης της σεροτονίνης. Αυτό υποστηρίζεται από την αντικαταθλιπτική δράση των επιλεκτικών αναστολέων της σεροτονίνης στην κατάθλιψη που επηρεάζεται από τις κυτοκίνες.

Ένα ακόμη ενδιαφέρον εύρημα είναι ότι οι ασθενείς με κατάθλιψη χωρίς κάποιο άλλο νόσημα που δεν ανταποκρίνονται στα αντικαταθλιπτικά έχουν υψηλότερα επίπεδα κυτοκινών και CRP στην κυκλοφορία. Αυτοί οι ασθενείς μπορεί να έχουν βιώσει κάποιο ψυχικό τραύμα στην παιδική τους ηλικία το οποίο αντανακλάται στη χρόνια φλεγμονή και στην κατάθλιψη.

Επίδραση των κυτοκινών στους νευροδιαβιβαστές και στη σηματοδότηση

Η περιφερική παραγωγή των κυτοκινών συνδέεται με την κατάθλιψη και επηρεάζει το κεντρικό νευρικό σύστημα. Οι αλλαγές στο μεταβολισμό της σεροτονίνης προκύπτουν από τις αλλαγές στα επίπεδα των κυτοκινών. Οι κυτοκίνες μπορεί να μειώσουν την σύνθεση της σεροτονίνης ενεργοποιώντας το ένζυμο IDO το οποίο διασπά την τρυπτοφάνη, το αμινοξύ που είναι πρόδρομος της σεροτονίνης, σε κυνουρενίνη αντί να μετατρέπεται η τρυπτοφάνη σε σεροτονίνη. Αυτή η διαδικασία της μείωσης της σεροτονίνης συνδέεται με την μείζονα κατάθλιψη. Οι κυτοκίνες επίσης επηρεάζουν τη σύνθεση των μονοαμινών μέσω της διαταραχή της τετραϋδροβιοπτερίνης, ενός ουσιαστικού συμπαράγοντα της υδροξυλάσης που εμπλέκεται στη σύνθεση των μονοαμίνης. Μπορούν να ρυθμίσουν την σηματοδότηση μέσω σεροτονίνης αυξάνοντας την έκφραση και τη λειτουργία των μεταφορέων της μονοαμίνης  η οποία επαναπροσλαμβάνει την σεροτονίνη στο συναπτικό άκρο. Οι προφλεγμονώδεις κυτοκίνες επηρεάζουν την  απελευθέρωση των νευροδιαβιβαστών. Το γλουταμικό οξύ που απελευθερώνεται από τα αστροκύτταρα φαίνεται να επηρεάζεται από τις κυτοκίνες. Οι προφλεγμονώδεις κυτοκίνες αναστέλλουν το γ-αμινοβουτυρικό οξύ και την σηματοδότηση μέσω ακετυλοχολίνης.

Οι κυτοκίνες εμπλέκονται στην αυτοανοσία, που περιλαμβάνει την παραγωγή των αυτοαντισωμάτων. Τα αυτοαντισώματα ενάντια στους υποδοχείς της ντοπαμίνης έχει βρεθεί ότι συμβάλλουν στην εμφάνιση νευροψυχιατρικών διαταραχών που συνδέονται με στρεπτοκοκκική λοίμωξη (όπως το σύνδρομο PANDAS). Τα αυτοαντισώματα ενάντια στους σεροτονινεργικούς και χολινεργικούς υποδοχείς είναι δύσκολο να προκαλέσουν καταθλιπτικά συμπτώματα.

Πιθανές αιτίες που προκαλούν αλλαγές στα επίπεδα των κυτοκινών

Αν και υπάρχουν πολλά στοιχεία που δείχνουν την ανάμιξη των κυτοκινών στην παθοφυσιολογία πολλών ψυχιατρικών διαταραχών, η κατεύθυνση αυτής της σχέσης δεν έχει διευκρινιστεί. Τα δεδομένα δείχνουν ότι η φλεγμονή και ειδικά οι κυτοκίνες παίζουν σημαντικό ρόλο στην παθοφυσιολογία των ψυχιατρικών διαταραχών. Οι αλλαγές στα επίπεδα των κυτοκινών μπορεί να είναι συνέπεια μιας ψυχιατρικής διαταραχής, μπορεί για παράδειγμα να είναι αποτέλεσμα της θεραπείας με ψυχοτρόπα φάρμακα ή των αλλαγών του βάρους που εμφανίζονται στη διάρκεια επεισοδίων της διαταραχής ή στη διάρκεια της ανάρρωσης.

Οι γενετικοί παράγοντες στις ψυχιατρικές διαταραχές συνδέονται στενά με τις κυτοκίνες ή άλλες λειτουργίες του ανοσοποιητικού. Οι γονιδιακές μελέτες έχουν αναγνωρίσει τα μονοπάτια του ανοσοποιητικού που παίζουν σημαντικό ρόλο στις ψυχιατρικές διαταραχές.

Η φλεγμονή στο κεντρικό νευρικό σύστημα που προκαλείται από λοίμωξη μπορεί να οδηγήσει στην εμφάνιση ψυχιατρικών συμπτωμάτων ή διαταραχών όπως η κατάθλιψη. Ωστόσο, πρέπει να αναφερθεί ότι τα φλεγμονώδη νοσήματα μπορούν να οδηγήσουν σε ψυχιατρικές διαταραχές όπως η κατάθλιψη.

Θεραπευτική αξία κυτοκινών 

Η κατανόηση της δράσης των κυτοκινών  βοηθά στην ανάπτυξη φαρμάκων τα οποία προλαμβάνουν την σηματοδότηση μέσω φλεγμονωδών κυτοκινών, όπως επίσης και στη χρήση άλλων κυτοκινών για την πρόληψη ή την θεραπεία των συμπεριφορικών επιδράσεων. Αυτό είναι ιδιαίτερα σημαντικό όταν ο ασθενής ήδη γνωρίζει τους παράγοντες κινδύνου της κατάθλιψης που σχετίζονται με τις κυτοκίνες, όπως τα νοσήματα, οι ψυχοσωματικές διαταραχές, ή η αϋπνία. Η ιντερφερόνη-α, συνδέεται με την εμφάνιση ιατρογενούς κατάθλιψης περίπου στους μισούς ασθενείς. Αυτό μπορεί να βοηθήσει σε πιο στοχευμένες θεραπείες οι οποίες θα αλλάζουν την φλεγμονώδη αντίδραση ώστε να οδηγήσουν στην ανακούφιση χωρίς ανεπιθύμητες παρενέργειες ή απειλές για τη ζωή.