Προλακτίνη και καρκίνος

Προλακτίνη και καρκίνος

Η προλακτίνη συνδέεται εδώ και χρόνια με την γαλακτόρροια και την υπογονιμότητα στις γυναίκες ενώ ο ρόλος της στους άνδρες είναι κατά γενική ομολογία άγνωστος. Πρόσφατα, αναγνωρίστηκε η έκφραση της προλακτίνης και σε άλλους ιστούς όπως ο μαστός, ο προστάτης, ο εγκέφαλος. Αυτό οδήγησε στην εκτίμηση των παρακρινών και αυτοκρινών δράσεων της προλακτίνης σε αυτούς τους ιστούς και τον πιθανό της ρόλο στην ανάπτυξη πολλών μορφών καρκίνου. Η σύνδεση της προλακτίνης με τον καρκίνο έχει διερευνηθεί ευρέως.  Η αυξημένη έκφραση των υποδοχέων της προλακτίνης παίζει ρόλο στην καρκινογένεση . Ο καρκίνος του μαστού έχει την πιο ισχυρή σύνδεση με τα αυξημένα επίπεδα προλακτίνης και των υποδοχέων της. Επίσης το μονοπάτι της προλακτίνης εμπλέκεται στην εμφάνιση αντίστασης στην χημειοθεραπεία. Βέβαια, η προλακτίνη μπορεί να αποτελεί έναν νέο θεραπευτικό στόχο για τους ορμονοεξαρτώμενους καρκίνους, ειδικά στους ανθεκτικούς στη θεραπεία καρκίνους.

Τι είναι η προλακτίνη;

Η προλακτίνη (γνωστή επίσης ως λακτοτροπίνη) είναι μια ορμόνη που είναι κυρίως υπεύθυνη για την ανάπτυξη των αδένων του μαστού εντός του ιστού των μαστών, την παραγωγή γάλακτος και τη γαλουχία. Επίσης συμβάλλει σε πολλές άλλες λειτουργίες και διαδικασίες στο σώμα. Η υπόφυση είναι υπεύθυνη για την παραγωγή και την έκκριση της προλακτίνης, αλλά τα ακόλουθα σημεία στο σώμα μπορούν να παράγουν και αυτά προλακτίνη:

• Κεντρικό νευρικό σύστημα
• Ανοσοποιητικό σύστημα
• Μήτρα
• Μαστικός αδένας

Τα επίπεδα της προλακτίνης είναι γενικά χαμηλά στους άνδρες, και στις γυναίκες που δεν θηλάζουν ή δεν είναι σε εγκυμοσύνη. Γενικά, τα επίπεδα της προλακτίνης αυξάνονται στις εγκύους ή στις γυναίκες που θηλάζουν.

Τα φυσιολογικά επίπεδα της προλακτίνης είναι:

• Για τους άνδρες <20ng/mL
• Για τις γυναίκες που δεν είναι έγκυες ή δεν θηλάζουν <25ng/mL
• Για τις γυναίκες στην εγκυμοσύνη ή στο θηλασμό 80-400ng/mL

Αλληλεπίδραση ανάμεσα στα οιστρογόνα και στην προλακτίνη

Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι υπάρχει μια σημαντική αλληλεπίδραση ανάμεσα στα οιστρογόνα και στην προλακτίνη. Τα οιστρογόνα διεγείρουν την έκκριση της προλακτίνης και μπορεί να αυξάνουν την έκφραση των υποδοχέων της προλακτίνης με αποτέλεσμα την καρκινογένεση. Η προλακτίνη μπορεί να δρα στα καρκινικά κύτταρα του μαστού μέσω των υποδοχέων των οιστρογόνων.  Τα αντι-οιστρογόνα όπως η ταμοξιφαίνη φαίνεται να μπλοκάρουν τους υποδοχείς της προλακτίνης. Αυτό μπορεί να είναι ένα ακόμη μονοπάτι για την θεραπεία του καρκίνου, διακριτό από την αντι-οιστρογονική επίδραση αυτών των φαρμάκων. Το πιο ενδιαφέρον εύρημα, είναι ότι η υπερπρολακτιναιμία οδηγεί στον υπογοναδισμό, καταστέλλει τον αναπαραγωγικό κύκλο και μειώνει τα οιστρογόνα. Η αλληλεπίδραση ανάμεσα στην προλακτίνη και στα οιστρογόνα είναι πολύπλοκη, για αυτό είναι ανάγκη να γίνουν περισσότερες μελέτες.

Προλακτίνη και μαστός

Η προλακτίνη είναι μια ορμόνη (ένα νευροενδοκρινές πολυπεπτίδιο) που παράγεται αρχικά από τα κύτταρα του πρόσθιου λοβού της υπόφυσης (την αδενοϋπόφυση) αλλά επίσης και από άλλους ιστούς όπως ο μαστικός αδένας, τα λεμφοκύτταρα, η μήτρα, ο προστάτης. Όλες οι λειτουργίες της προλακτίνης ρυθμίζονται από τους υποδοχείς της προλακτίνης. Φυσιολογικά, η προλακτίνη διεγείρει την σύνθεση του DNA, τον πολλαπλασιασμό των επιθηλιακών κυττάρων και την παραγωγή γάλακτος στο μαστό.  Αν και ο ρόλος της προλακτίνης στο μαστό είναι δεδομένος, ο ρόλος της στην παθογένεση του καρκίνου του μαστού παραμένει άγνωστος.

Προλακτίνη και καρκίνος του μαστού

Η σύνδεση ανάμεσα στην προλακτίνη και στο καρκίνο του μαστού έγινε το 1990, όταν μια μελέτη έδειξε την ενεργοποίηση των υποδοχέων της προλακτίνης στα καρκινώματα του μαστού. Μια άλλη μελέτη έδειξε ότι η έκφραση των υποδοχέων της προλακτίνης ήταν πιο υψηλή στα καρκινικά κύτταρα του μαστού από ότι στα φυσιολογικά κύτταρα του μαστού. Μέσω της ενεργοποίησης των υποδοχέων, τα καρκινικά κύτταρα του μαστού ήταν πιο ευαίσθητα στην διέγερση από την προλακτίνη. Αυτό δείχνει ότι η προλακτίνη έχει όχι μονάχα παρακρινή δράση αλλά επίσης και αυτοκρινή δράση στον καρκίνο του μαστού και διεγείρει την ανάπτυξη κακοηθών γειτονικών κυττάρων στο μαστό.

Ο ακριβής μηχανισμός μέσω του οποίου τα φυσιολογικά υψηλά επίπεδα της προλακτίνης οδηγούν σε αυξημένο κίνδυνο για καρκίνο του μαστού δεν είναι ακριβώς γνωστός. Η προλακτίνη μπορεί να προάγει τον καρκίνο του μαστού μέσω του μονοπατιού JAK2/STAT5. Ίσως επίσης  αυξάνει την επιβίωση των καρκινικών κυττάρων του μαστού μέσω της διέγερσης του πολλαπλασιασμού των νέων καρκινικών κυττάρων. Βέβαια, μπορεί να μειώνει τον κυτταρικό θάνατο. Η προλακτίνη επίσης αυξάνει την κινητικότητα των κυττάρων και έτσι αυξάνει την διασπορά των καρκινικών κυττάρων. Η προλακτίνη επίσης εμπλέκεται στην αντίσταση στα κυτταροτοξικά φάρμακα όπως η σισπλατίνη και φάρμακα όπως η πακλιταξέλη, η οποία δρα στους μικροσωληνίσκους.

Φυσικά, η προλακτίνη που παράγεται από την υπόφυση δεν είναι η μόνη διαθέσιμη προλακτίνη στους ιστούς. Πολλοί ιστοί όπως ο μαστός, ο προστάτης, ο εγκέφαλος και το δέρμα εκφράζουν προλακτίνη. Αυτή η επιπλέον προλακτίνη προφανώς εμπλέκεται στην ανάπτυξη του ιστού του μαστού, στη δερματολογική βιορύθμιση και στην αντίληψη του πόνου.

Επίδραση των αντιψυχωσικών φαρμάκων στα επίπεδα της προλακτίνης

Η ομοιόσταση της προλακτίνης είναι το αποτέλεσμα της ισορροπίας ανάμεσα σε θετικά και αρνητικά ερεθίσματα που προκύπτουν από εξωγενείς και ενδογενείς παράγοντες. Η υπερπρολακτιναιμία είναι η σταθερή αύξηση των επιπέδων της προλακτίνης πάνω από το φυσιολογικό στις γυναίκες και στους άνδρες. Τα υψηλά επίπεδα προλακτίνης είναι μια συχνή παρενέργεια των αντιψυχωσικών φαρμάκων, ειδικά των φαρμάκων πρώτης γενιάς.

Ο υποθάλαμος ρυθμίζει την σύνθεση και την έκκριση της προλακτίνης από την υπόφυση μέσω ανασταλτικών παραγόντων όπως η ντοπαμίνη. Τα αντιψυχωσικά αυξάνουν τα επίπεδα της προλακτίνης καθώς προάγουν τον αποκλεισμό των D2 υποδοχέων της ντοπαμίνης. Και κατά συνέπεια αυξάνουν την παραγωγή της προλακτίνης. Τα αντιψυχωσικά δεύτερης γενιάς προκαλούν μικρότερη αύξηση στα επίπεδα της προλακτίνης από ότι τα αντιψυχωσικά πρώτης γενιάς, εκτός από την ρισπεριδόνη, η οποία έχει σχέση με μια πιο έντονη αύξηση στα επίπεδα της προλακτίνης από ότι άλλα φάρμακα δεύτερης γενιάς. Με εξαίρεση την αριπιπραζόλη και την κλοζαπίνη, όλα τα αντιψυχωσικά φέρουν μια προειδοποίηση για την αύξηση των επιπέδων της προλακτίνης.

Αντιχωσικά φάρμακα και υπερπρολακτιναιμία

Οι περισσότεροι ασθενείς με χρόνια ψυχωσική συνδρομή (σχιζοφρένεια) ή χρόνια ψυχωσική συμπτωματολογία, είναι συχνά ανάγκη να παίρνουν αντιψυχωσικά φάρμακα για το υπόλοιπο της ζωής τους.

Σε πολλές περιπτώσεις τα τυπικά αντιψυχωσικά φάρμακα και κάποια άτυπα αντιψυχωσικά μπορεί να προκαλούν μια αύξηση της προλακτίνης. Ανάμεσα στις παρενέργειες είναι  η υπερπρολακτιναιμία, οι διαταραχές της εμμήνου ρύσεως όπως η αμηνόρροια ή η ολιγομηνόρροια που δεν έχουν αξιολογηθεί επαρκώς. Οι διαταραχές στην έμμηνο ρύση αποτελούν σημαντική πηγή στρες για τις γυναίκες. Επηρεάζουν σημαντικά τη λίμπιντο και τη γονιμότητα, και έτσι παρεμβαίνουν στην ποιότητα της ζωής τους.

Τα αντικαταθλιπτικά μπορούν επίσης να προκαλέσουν υπερπρολακτιναιμία, αν και λιγότερο συχνά από τα αντιψυχωσικά. Τα αντικαταθλιπτικά με σεροτονινεργική δράση μπορεί να αυξάνουν τα επίπεδα της προλακτίνης καθώς ενισχύουν την δράση της σεροτονίνης μέσω της αναστολής της επαναπρόσληψης της σεροτονίνης. Οι αναστολείς της μονοαμινικής οξειδάσης και κάποια τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά μπορεί επίσης να προκαλούν υπερπρολακτιναιμία μέσω της μείωσης των κατεχολαμινών στον υποθάλαμο, όπου μια αύξηση στα επίπεδα της προλακτίνης έχει σχέση με την καλύτερη απόκριση στα αντικαταθλιπτικά.

Ο αρχικός θεραπευτικός στόχος των κλασικών αντιψυχωσικών ήταν η μείωση της έντασης των συμπτωμάτων και η πρόληψη της υποτροπής της ψύχωσης. Ωστόσο, η υπερπρολακτιναιμία ήταν μια σοβαρή επιπλοκή και ένας βιολογικός δείκτης για την αποτελεσματικότητα των φαρμάκων. Τα δεδομένα άλλαξαν με την είσοδο των άτυπων αντιψυχωσικών. Αυτά έχουν πολλά πλεονεκτήματα στην θεραπεία των ψυχωσικών διαταραχών και μικρή πιθανότητα πρόκλησης υπερπρολακτιναιμίας.

Πώς τα αντιψυχωσικά φάρμακα οδηγούν στην υπερπρολακτιναιμία;

Αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι τα αντιψυχωσικά έχουν σημαντικές επιδράσεις στην ανθρώπινη ενδοκρινική λειτουργία. Υπάρχουν φάρμακα που μειώνουν την έκκριση ντοπαμίνης από τον υποθάλαμο και την ενεργοποίηση της υπόφυσης και αυτά έχουν ως αποτέλεσμα την  υπερπρολακτιναιμία.

Τα τυπικά αντιψυχωσικά, αλλά όχι όλα, οδηγούν σε αύξηση των επιπέδων της προλακτίνης μέσω της αναστολής της δράσης της ντοπαμίνης. Αυτό συμβαίνει μέσω  της αναστολής της δράσης της ντοπαμίνης στους D2 υποδοχείς του υποθαλάμου, όπου ρυθμίζεται η έκκριση της προλακτίνης. Πιο συγκεκριμένα, η ντοπαμίνη, που λειτουργεί ως κύριος ανασταλτικός παράγοντας της προλακτίνης, παρέχεται στην υπόφυση από τους ντοπαμινεργικούς νευρώνες του περικοιλιακού και τοξοειδή πυρήνα του μέσου βασικού υποθαλάμου. Η ντοπαμίνη ενεργοποιεί τους D2 υποδοχείς που βρίσκονται στην επιφάνεια των κυττάρων της υπόφυσης. Έτσι, προκαλεί μια τονική καταστολή στην έκκριση της προλακτίνης. Από την άλλη πλευρά, η σεροτονίνη διεγείρει την απελευθέρωση προλακτίνης. Τα νευροπεπτίδια όπως η θυρεοτροπίνη, η ωκυτοκίνη, το αγγειοδραστικό εντερικό πολυπεπτίδιο (VIP), και το πεπτίδιο ιστιδίνης-μεθειονίνης, τα οποία είναι υπό τον έλεγχο της σεροτονίνης, προάγουν την έκκριση της προλακτίνης.

Τα τυπικά αντιψυχωσικά φάρμακα μπλοκάρουν μη-επιλεκτικά τους υποδοχείς D2 της ντοπαμίνης σε όλες τις περιοχές του εγκεφάλου. Η αντιψυχωσική δράση τους που περιλαμβάνει την μείωση των ψευδαισθήσεων, των παραισθήσεων, και άλλων ψυχωτικών συμπτωμάτων είναι ένα αποτέλεσμα της δράσης των ανταγωνιστών των υποδοχέων της ντοπαμίνης στο μεταιχμιακό σύστημα, ένα γεγονός που αυξάνει τα επίπεδα της προλακτίνης στο πλάσμα. Μέσω της δράσης τους στο ραβδωτό σώμα, τα κλασικά αντιψυχωσικά προκαλούν εξωπυραμιδικές παρενέργειες. Η δεύτερη γενιά αντιψυχωσικών έχει υψηλότερη αναλογία υποδοχέων σεροτονίνης και ντοπαμίνης.  Είναι επιλεκτικά για το μεσομεταιχμιακό από ότι για το ραβδωτό σύστημα της ντοπαμίνης. Αυτοί οι παράγοντες είναι ανταγωνιστές της σεροτονίνης και της ντοπαμίνης. Ενώ η πρώτη γενιά νευροληπτικών ήταν πιθανοί ανταγωνιστές των D2 υποδοχέων με χαμηλή συγγένεια για τους D1 υποδοχείς.